医疗器械注册3D打印患者匹配下颌骨假体产品根据《3D打印患者匹配下颌骨假体注册术审查指导原则》可以实行注册管理的3D打印患者匹配下颌骨假体，全部或部分通过增材制造加工工艺实现，不包括颞下颌关节假体。实行备案管理的定制下颌骨假体也可以参考本指导原则中适用的技术内容。

　　3D打印患者匹配下颌骨假体用于治疗创伤、良性肿瘤和畸形等多种原因导致的骨骼成熟患者的下颌骨缺损与畸形等。根据假体在体内应力承载方式不同，可分为三类：(1)适用下颌骨节段性缺损并行骨移植修复时，辅助恢复下颌骨连续性、精确固位移植骨段并恢复下颌骨外形，术后早期主要由假体承担应力;或用于在下颌骨骨折或正颌外科术中精确控制并固定各骨段位置(简称“固位假体”);(2)适用下颌骨节段性缺损且未行骨移植修复时，替代缺损区下颌骨组织及功能，完全由假体承担应力，并为最终的功能恢复奠定基础(简称“替代假体”);(3)适用修复下颌骨体积缺陷或轮廓畸形，填充缺损区域(简称“填充假体”)。

　　医疗器械产品注册由于未涵盖所有病理生理学风险，预期用于恶性肿瘤、溶骨病等代谢性疾病的3D打印患者匹配下颌骨假体，含有药物成分、细胞、组织工程材料、生物制品等生物活性物质的生物3D打印患者匹配下颌骨假体，仅可部分参考本指导原则的要求。

　　医疗器械3D打印患者匹配下颌骨假体产品注册研究资料编写要求如下：

　　(一) 产品的研究要求

　　1.设计开发“输入”的医工交互

　　3D打印患者匹配下颌骨假体设计开发的医工交互，应参考相关指导原则中具体要求。在同一医疗机构内可以采用“讨论-审核”的过程控制方法，在影像建模、组织切除方案、假体曲面形态、螺孔位置、螺钉方向、螺纹部分的几何参数设计等关键步骤，均由富有经验的临床医生确认，形成产品设计方案。对于骨移植病例，建议临床医生在完成同类10例以上已上市标准化接骨板固定的病例，且成功率达到90%以上时，方可进行个性化3D打印下颌骨假体设计开发及手术规划。对于正颌外科手术病例，建议临床医生在完成同类20例以上已上市标准化接骨板固定的病例，且成功率达到95%以上时，方可进行个性化3D打印下颌骨假体设计开发及手术规划。在不同医疗机构间可以采用同一病例“交叉复验”，使假体设计呈现稳定性和重现性，尤其是控制骨缺损边界匹配和软组织附着点设计的“变异度”。患者影像数据应包括颌面部薄层CT影像及用于自体骨移植的供骨区CT影像。

　　医疗器械注册在设计开发的“输入”阶段，3D打印患者匹配下颌骨假体应注意如下内容。

　　下颌骨为不规则骨，在生理条件下存在力学薄弱区(下颌角、颏部正中联合、下颌骨体部、髁突颈部)，假体的设计要充分考虑模拟生理条件下的应力分布，避免应力过度集中。下颌骨假体形态与固定位置的确定，应由临床医生根据患者的病情决定，例如颊舌侧软组织受累情况、余留牙牙周及咬合关系、残余骨舌侧偏斜等等，尽量避免假体植入后出现软组织穿通、伤及神经、假体外露、损害欲保留牙齿牙根、固定失稳等情况。3D打印下颌骨假体的设计应考虑到对健侧颞下颌关节的影响，以及患者后期下颌种植牙修复的需要，固位假体应尽量避开拟种植区域，或制定详细的对策与计划。

　　1.1固位假体的设计开发

　　固位假体主要用于在自体骨移植重建下颌骨病例中，精确恢复下颌骨的复杂解剖结构、外形和生理功能;还可用于下颌骨骨折或正颌外科术中精确控制并固定各骨段位置。固位假体的设计应考虑到“应力遮挡”效应，对于萎缩性下颌骨等存在明显力学薄弱区的病例，应当适当增加假体的弹性模量，促进下颌骨生长整合。对于正颌外科等下颌骨无明显力学薄弱区的病例，应当尽可能使假体的弹性模量与下颌骨弹性模量接近，达到“应力共享”，促进下颌骨改建。对于“应力遮挡”式假体，为避免长期应力遮挡引起骨吸收，可以建议患者及术者在术后根据临床情况对假体进行拆除，一般为6-12个月内拆除。对于“应力共享”式假体，可以终身留置体内。

　　1.2替代假体的设计开发

　　3D打印下颌骨替代假体主要用于下颌骨节段性缺损未行骨移植修复的病例，假体代替下颌骨缺损区域，并承担全部应力。与常规下颌骨重建术一致，设计时应关注体部四段式与支体成形的角度。鉴于在目前的技术手段下，此类假体常常出现假体断裂、外露等术后并发症，建议临床警示其仅用于临时(一般为1-2年)修复下颌骨节段性缺损。

　　1.3填充假体的设计开发

　　3D打印下颌骨填充假体主要用于下颌骨连续性存在的下颌骨畸形整复，假体填充下颌骨体积缺陷区域，改善下颌骨外形。此类假体几乎不承担应力，终身留置体内。假体的设计应充分考虑体积、质量、材料惰性以及材料固位方式等。如需使用接骨板、接骨钉固定，还需考虑不同材料接触界面的腐蚀等理化特征。

　　1.4应急方案

　　医疗器械注册代理申请人应当制定完善的安全防范措施和风险控制计划，发生严重不良事件等紧急情况时，立即启动应急预案，采取防范控制措施，及时处置。如术中发现定制式假体不能满足临床需求，可采用已上市的标准化产品代替，如重建板、小型钛板等。

　　1.5明确影像数据提取、处理与建模的细节，明确对组织固位、螺钉固定、曲面设计、实体设计、植骨槽设计、实体与非实体部分的过渡、髁突处理(确保处于关节窝内)、颌间关系控制、预期牙列缺损/缺失整复、咬合关系的设计原则。

　　2.设计开发的验证

　　方法可以包括制作试样、设计评价、三维计算机模拟(有限元分析等)、临床信息对比等，设计评价和临床信息对比内容应明确检测设备的评估方案和对比分析，比如设计数据和缺损区域数据的对比分析、设计数据和生产产品的结构检测数据对比分析、生产产品的结构检测数据和缺损区域数据对比分析、生产产品的结构检测数据和临床手术前缺损区域数据对比。

　　3.材料表征

　　结合材料属性和工艺流程，分别表征打印前、打印后和终产品材料的化学成分和组成、微观结构、力学性能(粉末除外)等，明确各项性能指标及其接受限值。

　　3.1材料表征过程的规范性。不同的材料属性的表征方法不同，应明确针对哪些材料属性采用了什么表征方法。针对相应的表征方法和设备，应当明确测定或分析的标准流程、经过培训的专业测试人员、所采用设备的名称、型号及参数设定、测定或分析的条件。测定或分析后应对结果进行解释说明，并形成规范的材料表征报告，并由测试人员和审核人员签章存档。材料表征报告应当完备，细节陈述充分。

　　3.2材料表征的针对性。当前市场有多种生物材料用于植入性骨的增材制造，如PEEK和钛合金，针对不同材料属性应有相应的表征方法。针对增材制造工艺的不同，应明确工艺条件并提供相应完备的材料表征报告。

　　3.3材料的力学性能表征。材料的力学性能表征包括3D打印后经后处理的材料的拉伸、压缩、弯曲、剪切、冲击、硬度和疲劳等。在此基础上需要明确材料的弹性模量、泊松比、弹塑性应力应变关系等。材料力学性能的测定应当明确温度、湿度、测定装置及条件、试样数量等，试样的数量不能少于5个。材料力学性能表征应采用符合下颌骨的力学载荷条件，并明确测定边界，考虑最差情况的材料力学性能表征。力学试样的设计规范应参考国家金属材料力学试样相关标准。

　　3.4多孔结构的材料力学性能表征。由于患者匹配下颌骨假体多孔结构设计的差异性，导致了产品材料力学性能的改变，应针对不同多孔结构的设计单元进行材料力学性能的测定。若能界定最差情况的多孔结构，可以仅对其进行测定。

　　4.产品结构和机械性能

　　4.1产品的结构表征

　　产品的结构表征须对产品的表面质量、尺寸精度进行检测。对于多孔结构，需要采用体视学方法、Micro-CT等方法表征3D打印多孔结构，明确关键特征参数，如孔单元形态、孔径大小及其分布、丝径、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙渐变梯度、内部连通性、多孔结构的厚度等。

　　产品的结构表征也应当有规范的方法、操作流程和完备的表征报告控制结果的可靠性。以Micro-CT表征多孔结构为例，表征过程需要专业人员，并明确采集设备的名称、型号以及扫描方向、层厚、分辨率、视野、电压电流、能量等参数符合要求。专业人员须对采集的数据准确性进行验证评估，明确结构表征的精度范围。

　　4.2产品的机械性能

　　4.2.1性能测试

　　医疗器械产品注册代理根据医疗器械的材料属性和预期用途，应进行产品动静态力学性能测试，如刚度、屈服强度、极限强度、弹性模量、压缩强度、蠕变/粘弹性、疲劳和磨损等。3D打印下颌骨假体可以采用与传统制造工艺产品相同的测试方法，可根据产品适用的相关指导原则、标准要求确定需要的功能试验项目、试验方法，与连接人体与假体的组件(如螺钉)共同进行测试。机械测试性能试验采用满足治疗预期的模型进行测试，测试条件应与产品预期使用部位和预期用途相适宜。根据下颌骨假体固位、替代和填充功能的不同，对假体进行针对性的性能测试，并分别明确接受标准或范围。所有检测项目应建立规范的方法、操作流程和完备的检测报告。

　　应使用等效模型进行机械试验。等效模型应为与申报产品经过所有相同的打印、打印后处理、清洗、灭菌等工艺步骤，且满足临床预期的结构和尺寸。提供等效模型确定的合理性论证，如使用3D计算机模拟(例如有限元分析)等方法。详细内容可参考相关指导原则。

　　对于安全性最差、有效性存疑最大的极端产品，也应进行相应的机械性能测试。

　　下颌骨假体中“固位假体”的测试结果应与传统接骨板钉系统的力学结果做对比。

　　4.2.2模拟论证

　　数值模拟需对建模方法进行合理性论证，应采用规范的方法、操作流程和完备的论证报告。有限元分析是最常用的方法，应明确材料的本构关系、产品的装配关系、网格参数、边界条件、部件间的相互作用关系、输出参数等，确定有限元模型的可靠性。有限元分析应对采用的材料本构关系、力学承载边界条件的合理性进行论证评价。对于多孔结构的植入物，应采用相应的材料属性。有限元分析的建模、分析、结果评估及输出、报告编写须符合GB/T 33582-2017《机械产品结构有限元力学分析通用原则》。3D打印下颌骨假体应注意分析螺钉与假体结合界面的应力分布，将三种类型的假体分别进行论证。

　　基于有限元分析进行功能性评价，有限元建模和分析等均须符合相关标准或指导原则。针对机械性能试验测试情况，建立等效的有限元模型对有限元分析进行论证。有限元分析的优势在于对产品设计多参数的评价和产品植入后长期功能的预测评价，减少试验测试的次数，提高时效性。因此，对产品的一些机械性能的评价，实验手段无法实现或多参数测试的时间及费用成本太高，在有限元方法论证的基础上，应采用有限元模型进行充分分析评价。针对植入物与骨/软组织的连接界面，植入物固定孔的分布、数量、位置和形状应通过有限元分析进行评价。

　　4.2.3机械性能的测试评估条件

　　下颌骨假体机械性能的测试和论证评估应考虑符合下颌骨体内生理活动的力学环境条件，包括假体使用的环境、肌肉骨骼的力学作用(如咀嚼、磨牙等动作产生的疲劳载荷)和骨质情况，这些条件都对测试评估的结果有影响，产品机械性能的测试应符合临床患者使用的情况，采用满足治疗预期的至少原则模型进行测试评估。同时，产品的机械性能应明确其临床使用的适用条件和容错范围。评估的条件在做不到精确具体的个性化的情况下，机械性能测试结果应满足统计学意义，提供各项力学测试的标准差及极值，并考虑最差使用情况下力学环境条件。

　　最差情况的测试应考虑产品结构设计的最差情况、制造工艺的最差情况、体内使用力学环境的最差情况，针对不同的情况进行相应的测试评价。

　　最差情况的选择应结合产品材料属性测试和有限元模拟等生物力学分析。如必要时，可通过对抗压能力、抗拉能力、抗扭转能力、抗侧弯能力的测试，获得有限元分析所需的材料属性参数。

　　5.生物相容性

　　医疗器械注册办理申报产品的生物相容性评价应按照GB/T 16886.1-2011《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》中的系统方法框图及《医疗器械生物学评价和审查指南》(国食药监械〔2007〕345号)中的审查要点进行风险评价，在缺乏相关数据时，应对3D打印后材料进行必要的生物相容性试验。鉴于3D打印下颌骨假体常常具有多孔结构和随之而来的金属离子析出风险，应采用表面体积浸提比进行浸提，并采用最长的浸提时间。同时应考虑在模拟体液和体内应力环境下的动静态长期腐蚀(例如组件间微动腐蚀)的影响，建议使用动态机械性能测试后的样品进行浸提，但应注意排除性能测试引入杂质的干扰。

　　6.动物试验

　　6.1实验设计原则

　　如无法论证申报产品的关键性能指标(如理化性能、多孔结构特征等)、适用范围与境内已上市产品(包括非患者匹配产品)具有一致性，可以使用适当的动物模型对产品性能进行临床前评价，作为产品设计开发确认的证据之一。临床前动物实验设计应着重注意如下几个方面：

　　6.1.1动物模型的选择：三种类型的下颌骨假体应分别选择最容易失效的类型建立大动物模型。动物模型的设计需考虑动物骨骼自身修复能力对实验结果的影响，应选择骨骼成熟的大动物，遵循预期用途的近似原则。应注意性别比的设定，避免过多使用雄性动物。

　　6.1.2实验分组：实验设计应进行合理分组，注意设置全面的对照组，以确保结果的科学性。包括实验组、同类产品对照组、假手术组(替代型假体除外)，实验组与对照组数量应匹配。

　　6.1.3对照样品的选择：可选用境内已上市同类产品(包括非患者匹配产品)作为同类产品对照组的样品，建议对照样品的形状、尺寸、适用范围与实验样品近似，以论述对照组选择是否有可比性和合理性。

　　6.1.4观察期的选择：应根据产品预期用途(如骨整合情况)设置观察时间点，通常需设置多个观察时间点。

　　6.1.5观察指标的选择：以骨整合实验为例，根据实验目的和产品设计特征，在各观察时间点选择合理的影像学、组织学、组织形态学指标以及新生骨生物力学性能指标等对样品植入后部位的骨整合情况进行评价。应关注假体植入后期软组织相容性，明确各指标的分级评分标准，对取出后假体应进行力学测试。

　　6.2实验报告应包含的项目和内容

　　6.2.1实验目的

　　医疗器械产品注册办理申请人根据产品的设计特征和预期适用范围，确定实验目的。对于多孔结构产品，确认增材制造多孔结构是否可与周围骨形成骨整合。

　　6.2.2植入样品

　　提供实验样品和对照样品在理化表征、加工过程、灭菌方法等方面的比较信息，论述对照样品的选择理由。

　　6.2.3实验动物

　　提供动物的种属、品系、来源、年龄、性别、体重、饲养环境和条件、动物饮食、动物健康状况(包括意外死亡)等信息。综合考虑观察时间点、各时间点观察指标、各观察指标所需样本量，计算所需的实验动物数量，样本量应能满足统计学要求。动物实验场所应具备合格的动物饲养环境和条件，应提供动物实验伦理审查结论及批件。

　　6.2.4动物模型

　　医疗器械产品注册申请人提供建模方法和过程，动物模型需涵盖疾病模型、解剖部位、植入尺寸、产品使用方法等信息。论述动物模型的选择理由。

　　6.2.5观察时间点

　　以列表的形式描述各观察时间点的观察指标。

　　6.2.6取样与样品制备

　　描述取样方法，记录每一观察时间点的取样动物数量、取出植入物数量。说明采用的放射影像检查技术、组织学切片制备技术，图像分析软件的名称和版本号。

　　6.2.7实验结果

　　以骨整合实验为例，包括肉眼和显微镜观察结果。明确影像学、组织学、组织形态学指标以及新生骨生物力学性能指标等对样品植入后部位的骨整合情况。明确取出后假体的力学测试结果。须提供定量信息的组间对比，对各时间点每组实验动物的各观察指标进行具体分析，判定实验组与对照组在各项指标中的异同。

　　6.2.8结果评价

　　医疗器械注册代理以骨整合实验为例，报告应包括对实验样品和对照样品植入后新骨形成、局部组织反应的综合评价及比较。固位假体应当重点评价骨断端愈合及新骨形成情况、下颌骨/软组织形态与术前设计吻合度等;替代假体应当重点评价假体-下颌骨/软组织界面结合情况、假体应力疲劳等;填充假体应当重点评价固位情况、局部组织反应等。同时应评价取出后假体力学性能与植入前的差异。