动物源性医疗器械产品注册技术审查指导原则(2017年修订版)

　　本指导原则旨在指导注册申请人对动物源性医疗器械的注册申报资料进行准备。某些医疗器械可能含有动物来源的材料，这些材料是多种多样的，可以构成该器械的主要部件(例如牛/猪源心脏瓣膜、羊肠缝合线、止血材料等)、涂层或者浸渗剂(例如肝素、明胶、胶原等)，也可成为生产过程中所用的辅助材料(例如牛脂等)。动物组织及其衍生物的使用可能会比非生物来源的材料(例如金属、塑料以及织物等)使医疗器械具有更好的性能，但是在另一方面，它们应用到人体则又会增加病毒传播和免疫原性等方面的安全风险，且存在材料表征上的困难，因此对于动物源性医疗器械安全性的评价，需要考虑比常规医疗器械更多方面的内容。如果注册申请人在准备医疗器械注册申报资料时有上述考虑，将有助于更加充分、科学地评价医疗器械产品的风险受益比。

　　本指导原则是在注册申报资料中有关的技术性文件(研究资料、风险分析资料、产品技术要求及产品说明书)满足一般性要求的基础上，针对动物源性医疗器械产品的特点提出的需特别关注和增加论述的内容要求。此外，注册申请人还应按照《医疗器械注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第4号)、《医疗器械说明书和标签管理规定》(国家食品药品监督管理总局令第6号)、《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》(国家食品药品监督管理总局公告2014年第43号)以及总局发布的其他相关文件要求并参考YY/T 0771/ISO 22442系列标准等技术性文件提交注册申报资料。注册申请人应当依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用。若不适用，应详细阐述其理由及相应的科学依据。注册申请人还应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

　　本指导原则是对注册申请人和医疗器械相关管理部门技术审评人员的指导性文件，不限制相关管理部门对该类产品的技术审评以及注册申请人对注册申报资料的准备工作。本指导原则不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

　　本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

　　本指导原则为2009年发布的《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》的修订版。主要修订内容包括：根据《医疗器械监督管理条例》及配套规章调整了指导原则的结构、各级标题和相关内容;增加了动物源性医疗器械免疫原性研究、评价与控制的原则;细化了动物源性医疗器械病毒灭活/去除有效性验证的原则并将之由正文调整至附录;调整了病毒灭活/去除工艺有效性判断的标准等。

　　一、适用范围

　　本指导原则适用于全部或部分采用动物组织制成的或取材于动物组织的医疗器械产品(体外诊断用医疗器械除外)的注册申报。本指导原则同样适用于采用动物组织衍生物或由动物体自然获取物质(例如：牛奶、羊毛等)制成的医疗器械产品注册申报。

　　二、基本要求

　　动物源性医疗器械的产品注册申报资料在满足一般性要求的基础上，还需增加下述内容：

　　(一)研究资料

　　对于动物源性医疗器械，研究资料需增加涉及控制病毒和/或传染性因子感染以及免疫原性风险方面有关的技术内容。

　　鉴于不同种类和不同数量的病毒和/或传染性因子感染人体的概率不尽相同，而不同动物种类易感染病毒和传染性因子的种类和程度也千差万别，因此动物种类的确定对于动物源性医疗器械的风险评价起着重要作用。此外，动物的地理来源、年龄、取材部位、组织类型的不同也直接影响着动物源性材料所具有风险的高低。

　　对于感染病毒和传染性因子的风险控制需至少从源头控制和工艺过程控制两方面着手，仅依靠源头控制或仅依靠工艺过程控制都无法确保风险降至最低。为确保风险的可控性，企业应按照医疗器械生产质量管理规范的相关要求在生产质量体系中建立一套专门针对动物源性风险因素的控制和追溯体系。在动物源性材料或医疗器械的生产工艺中需考虑设置病毒灭活/去除的相关步骤。这些步骤可以借用生产过程中已有的工艺步骤。如果已有的生产工艺不能满足病毒灭活/去除的要求，则需额外增加适宜的病毒灭活/去除步骤。企业需要充分考虑该步骤对医疗器械产品性能的影响。

　　为降低动物源性材料的免疫原性风险，一般需在生产工艺中采取相应处理措施以降低其免疫原性，如脱细胞处理、提纯，以及采用其他物理或化学方法对具有潜在免疫原性的物质(如核酸、蛋白、多糖、脂质和其他小分子物质等)进行去除或对其抗原表位进行消除/隐藏。生产企业需对其降低材料免疫原性的有效性进行验证。然而，这些处理措施以及灭活和去除病毒和/或传染性因子的处理步骤有可能是以牺牲材料本身的使用性能或增加新的风险为代价的，生产企业需充分评估其对产品的不利影响，以保证产品最终能够安全有效地使用。

　　医疗器械注册代理因此，研究资料至少需增加以下内容：

　　1.动物的种属(若风险与品系有关还需明确品系)、地理来源(对于无法确定地理来源的种属，宜提供来源动物生存期间的识别与追溯信息)、年龄(与风险有关时适用，例如动物对自然发生的传播性海绵状脑病的易感性)、取材部位和组织的类型、动物及取材组织健康状况的具体描述;

　　2.对生产过程中灭活和去除病毒和/或传染性因子工艺过程的描述及有效性验证数据或相关资料(灭活和去除病毒验证的原则见附录1);

　　3.对降低动物源性材料免疫原性的方法和/或工艺过程的描述、质量控制指标与验证性实验数据或相关资料(免疫原性研究、评价与控制的原则见附录2)。

　　(二)风险分析资料

　　对于动物源性医疗器械，这一部分的资料需要增加对病毒和/或传染性因子感染以及免疫原性风险的分析、控制以及残余风险的分析。

　　鉴于使用动物源性材料所带来的潜在风险，注册申请人需具体说明在所申报的医疗器械中使用动物源性材料同使用非动物源性材料相比具有哪些优势，以便充分评价使用动物源性材料的风险/受益比。

　　对于不同的动物源性医疗器械，其免疫原性风险也会因取材动物的种类、取材部位的不同而不同，因此需在充分分析免疫原性风险的基础上再对其进行有效的控制。

　　对感染病毒和/或传染性因子的风险分析需包括动物的饲养、运输、屠宰，动物源性材料的取材、加工处理，以及动物源性医疗器械在人体的使用等各个环节。

　　医疗器械产品注册代理因此，产品风险分析报告需至少增加以下内容：

　　1.使用动物源性材料的依据以及动物源性材料与其他材料的比较分析，对于所用动物源性材料未使用其他材料进行替代的风险/受益分析;

　　2.对动物在饲养过程中可能感染病毒和/或传染性因子的风险分析(包括饲养方式、饲养条件、动物源性蛋白质饲料的使用情况、防疫情况、运输等方面)和相应的控制措施;

　　3.对取材和加工处理等过程中产品可能感染病毒和/或传染性因子的风险分析和相应的控制措施;

　　4.对产品使用过程中人体可能由动物源性医疗器械感染病毒和/或传染性因子的风险分析和相应的控制措施;

　　5.对产品使用过程中人体可能因为接触动物源性材料而产生的免疫原性方面的风险分析和相应的控制措施。

　　注：该项内容可按照YY/T 0771/ISO 22442提供。

　　(三)产品技术要求

　　医疗器械注册代理注册申请人需在产品技术要求中制定出终产品免疫原性相关性能的控制指标，这些控制指标一般是通过体外试验测定的能够间接地反映产品免疫原性得到有效控制的终产品的性能指标，例如残留DNA含量、残留抗原含量、残留杂蛋白含量等(基于风险分析，根据不同情况选择适宜的指标)。若产品的免疫原性风险主要取决于生产过程控制，且用于控制免疫原性的性能指标所涉及的体外试验无法针对终产品进行操作，则需在研究资料中提供中间品的相关控制资料。

　　产品性能研究资料中需提供制定上述控制指标具体限值及检测方法的科学依据以证明产品的免疫原性可以控制在可接受范围(可以依据相关标准、文献数据、与已上市产品的对比和/或免疫毒理学试验结果进行提供)。

　　(四)产品说明书

　　出于对患者知情权的考虑，需在产品说明书中明示出产品取材于何种动物的何种组织。

　　三、医疗器械产品注册代理其他需要注意的问题

　　1.对于由动物组织的衍生物或天然获取的物质(如壳聚糖、蚕丝、蜂蜡等)制成的医疗器械，也需参照此指导原则。对于一些可能不直接适用的条款，注册申请人需进行相应说明，阐述不适用的理由。

　　2.对于某些组成成分中不含动物组织或其衍生物，但在生产过程中使用或接触了本指导原则所包括的动物源性材料的医疗器械(如在采用微生物发酵法制备透明质酸钠的过程中使用了含动物源成分的培养基)，原则上也需提交相应的风险分析和控制措施，以及相关的验证数据或资料。

　　3.对于通常情况下不用于医疗器械方面的动物种类需提供该物种适合用于人体使用的相关研究资料。

　　4.对于YY/T 0771.1 / ISO 22442-1《动物源医疗器械 第1部分：风险管理应用》附录中提到的动物脂衍生物、动物炭和氨基酸，若证明其处理过程符合YY/T 0771.1 / ISO 22442-1 附录中的相关要求，则可不再提交其处理过程的病毒去除/灭活有效性验证研究资料。

　　四、名词解释

　　动物：除人类以外的脊椎动物或无脊椎动物[包括两栖动物、节肢动物(如甲壳纲动物)、鸟类、珊瑚虫、鱼类、爬行动物、软体动物和哺乳动物等]。

　　衍生物：通过制造工艺从动物材料中获得的物质。例如：透明质酸、胶原、明胶、单克隆抗体、壳聚糖、白蛋白。

　　传染性因子：细菌、霉菌、酵母菌、寄生虫、病毒、TSE因子以及未被分类的病原体。

　　去除：使病毒和传染性因子的数量减少的过程。

　　灭活：降低病毒和/或传染性因子引起感染或者致病反应能力的过程。

　　五、参考文献

　　1.《医疗器械注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第4号)

　　2.《医疗器械说明书和标签管理规定》(国家食品药品监督管理总局令第6号)

　　3.《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》(国家食品药品监督管理总局公告2014年第43号)

　　4. YY/T 0771.1-2009/ISO 22442-1:2015《动物源医疗器械 第1部分：风险管理应用》

　　5. YY/T 0771.2-2009/ISO 22442-2:2015《动物源医疗器械 第2部分：来源、收集与处置的控制》

　　6. YY/T 0771.3-2009/ISO 22442-3:2007《动物源医疗器械 第3部分：病毒和传播性海绵状脑病(TSE)因子去除与灭活的确认》

　　7. YY/T 0771.4-2015/ISO 22442-4:2010《动物源医疗器械 第4部分：传播性海绵状脑病(TSE)因子的去除和/或灭活及其过程确认分析的原则》

　　8.《血液制品去除/灭活病毒技术方法及验证指导原则》(国药监注〔2002〕160号)

　　9. YY/T 0606.25-2014《组织工程医疗产品 第25部分：动物源性生物材料DNA残留量测定法：荧光染色法》

　　10. ISO/TS 10993-20:2006 Biological evaluation of medical devices Part 20: Principles and methods for immunotoxicology testing of medical devices

　　11. Stephen F. Badylak and Thomas W. Gilbert. Immune Response to Biologic Scaffold Materials. Semin Immunol. 2008 April;20(2): 109-116.

　　六、起草单位

　　国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心

   深圳鸿远医疗器械咨询有限公司专业的医疗器械产品注册证咨询代理代办、医疗器械生产许可证、三类医疗器械经营许可证、二类医疗器械经营备案、进口医疗器械注册、一类医疗器械产品备案及生产备案、FDA注册、ISO13485认证、 CE认证、计量器具生产许可证、临床试验、出口证，自由销售证等代理代办、医疗器械质量管理体系认证文件的建立及体系与过程确认文件的建立 (如：ISO9001、 ISO13485 、GMP、 CE、QSR820、CMDCAS)产品检测，临床试验及免临床资料编写、产品技术要求制订、技术文件编写辅导、医疗器械广告批文申请办理、洁净室建设指导等服务，技术专业，诚信服务，代理费用低，欢迎您咨询！